过去十年，肿瘤免疫学科领域持续发展。免疫疗法已经加入了手术、化疗、放疗和靶向治疗的行列，成为主要的癌症治疗手段。免疫检查点治疗通过调节免疫系统诱导肿瘤清除。随着免疫检查点单克隆抗体（mAb）研究的不断深入，针对T细胞表达的CTLA-4和PD-1/PD-L1检查点阻断的单克隆抗体已实现临床应用。

然而，尚未解决的临床需求是对“冷”肿瘤的免疫治疗效果，这种肿瘤在治疗开始时就缺乏明显的T细胞肿瘤浸润。靶向CD40受体的激动剂单克隆抗体通过将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”（T细胞肿瘤浸润增加），可作为单一疗法抗肿瘤，也可与免疫检查点抑制剂联合用药，发挥协同作用，克服耐药性，提高肿瘤免疫杀伤能力。

CD40是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员。表达在抗原递呈细胞（APCs）上，如树突状细胞（DC）、B细胞、巨噬细胞、经典和非经典单核细胞，也在多种非免疫细胞，如血小板和内皮细胞及几种类型的肿瘤细胞上表达。

CD40可以有效促进APCs与T细胞之间免疫突触的形成，进而激活T细胞。CD40配体（CD40L）与CD40结合触发DCs的增值和激活，诱导多种下游反应：1）上调主要组织相容性复合体（MHC）分子；2）增加共刺激分子CD86/CD80的表达；3）上调DC表面TNF超家族配体；4）促进CD8+ T细胞激活的白细胞介素-12 （IL-12）分泌。同时，CD40/CD40L在B-T细胞免疫突触形成中发挥重要作用，可促进B细胞的活化和增殖以及抗原呈递。

CD40激动性抗体是通过模拟CD40L交联CD40，促进DCs的成熟和抗原呈递能力，诱导肿瘤抗原特异性细胞毒性T细胞的扩增，从而实现根除肿瘤。过去的20年里，基于多种肿瘤动物模型中取得的令人鼓舞的结果，目前，几种CD40单克隆抗体正在进行临床试验评估中。

1. 利用FcγRs增强CD40单抗活性

Fcγ受体（FcγR）是CD40单抗在体内发挥激动活性的主要参与者。CD40/CD40L下游信号的激活依赖于受体聚集形成寡聚体结构。而FcγRIIB已被证明通过介导CD40受体聚集反应，进一步增强CD40信号[2]。

2141-V11，基于selicrelumab的基础上，将原有的IgG2型转化为IgG1型结构，并通过Fc的工程化改造，选择性地增强其对FcγRIIB的结合。在多种肿瘤模型中，包括黑色素瘤、结肠癌和膀胱癌，与亲本IgG2结构相比，经Fc工程改造的单克隆抗体在体内的抗肿瘤能力显著增强。

APX005M，是另一种CD40单抗，通过Fc工程增强了与FcγRIIB的相互作用，目前处于早期研究中。

LVGN7409，是新一代Fc工程化单克隆抗体，可选择性结合FcγRIIB并增强CD40的激动活性，目前已显示出可喜的兼顾疗效和安全性的初步临床结果。

2. CD40单抗的副作用和毒性

据报道，人CD40激动性单克隆抗体可引发严重的不良反应和毒性。包括肝毒性、细胞因子释放综合征（CRS）、血小板减少症、全身高免疫刺激和内皮细胞激活引起的肿瘤血管生成。CD40在多种免疫和非免疫细胞上的广泛表达可能是导致这些副作用发生的原因。

在临床中，CD40单抗注射后的几分钟到几小时内，患者出现明显的CRS，血清中IL-6水平的升高与CRS有关。在CD40人源化小鼠体内免疫人CD40单抗后，通过血液、淋巴结和脾脏中的经典CD11c- 单核细胞检测到细胞内IL-6的上调。这表明单核细胞是驱动IL-6分泌的主要细胞群。

树突细胞，尤其是传统1型树突状细胞（cDC1s）是靶向CD40免疫治疗的关键，cDC1s在CD8+ T细胞启动和早期CD4+ T细胞激活中起关键作用，诱导强大和持久的抗肿瘤免疫。与巨噬细胞、单核细胞和血小板介导的肝毒性、CRS和血小板减少症不同，CD40激动剂激活cDC1不会导致这些剂量限制性毒性。

3. 增加CD40单抗治疗窗口途径

随着对靶向CD40免疫治疗的肿瘤清除和不良反应的机制的研究，为提高现有治疗的疗效和安全性提供了理论基础。方法包括瘤内给药、靶向肿瘤相关抗原的双特异性抗体（CD40/TAA BsAb）和靶向DC的双特异性抗体（CD40/DC BsAb）（图1）。

图1. 增强靶向CD40单克隆抗体疗效和安全性的途径[1]。左图：通过Fc工程化改造增强抗体与FcγRIIB交联，进一步增强CD40单克隆抗体的激活作用。右图：减弱治疗相关毒性的方法：1）瘤内给药，将低剂量的单抗直接注射到肿瘤中，使局部抗肿瘤免疫激活而不产生全身副作用；2）靶向CD40/TAA双特异性抗体，通过靶向肿瘤相关抗原（肿瘤相关抗原在肿瘤部位过表达和/或选择性表达），将激动性抗体导向TME；3）靶向CD40/DC双特异性抗体，将激动性抗体导向抗肿瘤活性而非导致毒性的细胞类型。

通过细胞特异性，而非器官或组织特异性的方式诱导CD40激动作用，将激动剂传递到特定细胞群实现抗肿瘤而避免毒性作用（图1）。如上所述，cDC1介导CD40单抗的抗肿瘤免疫而不产生毒副作用。据报道，FcγRIIB在成熟的髓系细胞类型（如cDC）上比循环单核细胞（导致沉没效应、肝毒性和CRS的细胞类型）上表达量更高。

LVGN7409，FcγRIIB交联CD40激动性单抗，有效激活APC-T细胞轴抗肿瘤活性，同时避免全身炎症副作用。初步临床数据显示出良好的前景，目前，正在开展开放标签、多中心、随机试验的临床II期试验，评估LVGN7409 联合多紫杉醇（docetaxel）或BMS nivolumab用于晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果[3]。

图2. LVGN7409是基于礼进生物 xLinkAb平台开发的新一代CD40激动性单克隆抗体，通过激活CD40促进肿瘤抗原呈递和诱导抗肿瘤T细胞，使免疫“冷”肿瘤微环境“升温”。LVGN7409独特的结构和功能实现其更高的耐受剂量和更广泛的临床应用。

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参考文献：

1. Salomon, R. and R. Dahan, Next Generation CD40 Agonistic Antibodies for Cancer Immunotherapy. Frontiers in Immunology, 2022. 13.

2. Liu, L., et al., Antibody-Targeted TNFRSF Activation for Cancer Immunotherapy: The Role of FcγRIIB Cross-Linking. Front Pharmacol, 2022. 13: p. 924197.

3. Lyvgen, Lyvgen Announces Phase 2 Clinical Collaboration with Bristol Myers Squibb to Evaluate LVGN7409 in Combination with Nivolumab in Non-Small Cell Lung Cancer Patients.