软组织肉瘤是一种罕见的异质性肿瘤，其复杂性导致临床诊断和治疗极具挑战性。以一篇综述为基础，我们会系统介绍免疫细胞、可溶性血浆因子、免疫检查点的生物学功能，它们潜在的软组织肉瘤治疗应答的预测作用，以及带给软组织肉瘤免疫治疗新药物开发的启示。

系列三：肿瘤免疫在软组织肉瘤中的治疗效果

快速生长的肿瘤一般会吸引免疫细胞的聚集。这些白细胞在抑制肿瘤和维持免疫稳态（给免疫系统“降温”，避免过激免疫反应）中都发挥着重要作用。然而，有时这种“降温”功能也会“默许”肿瘤的生长。肿瘤在受到细菌、真菌、病毒或原生动物感染之后，可能会重新激活免疫防御功能，产生自发性的肿瘤缩小甚至消退的现象，这种现象激发了许多癌症免疫疗法的研究。

100 多年前，一位年轻外科医生William B. Coley提出了突破性的癌症免疫疗法。1891 年，William B. Coley将链球菌注射到无法手术的肉瘤患者体内。他认为链球菌引发的感染会激活免疫系统的“攻击性”，伴随着会有缩小恶性肿瘤的“副”作用。他成功了，这是免疫疗法的第一个例子，一种用于治疗癌症的细菌疫苗。由于活细菌治疗存在极大的安全隐患，Coley随后将化脓性链球菌结合黏质沙雷氏菌灭活，这就是如今为人所熟知的Coley毒素（Coley’s Toxins）。在四十年里，作为纽约纪念医院骨肿瘤科的负责人，Coley为 1000 多名癌症患者注射了细菌或Coley毒素。他和其他使用该疗法的医生都报道了极好的临床效果，尤其是在骨骼和软组织肉瘤中。尽管有很好的临床结果报告，但 Coley 的毒素受到了很多批评，因为许多医生不相信他的结果。随着放射疗法和化学疗法的发展，这样的批评导致 Coley 毒素逐渐从临床应用中消失。然而，当后人再次研究Coley’s Toxins时，证明 Coley 的理论是正确的, 并且某些癌症对增强的免疫系统很敏感。因为在肿瘤免疫领域的突出贡献，Coley也被尊称为“癌症免疫疗法之父” (Hoption Cann, van Netten et al. 2003)。如今，已经有大量的研究表明，细菌不仅可以激活免疫疗法，也可以被工程化用以直接杀死癌细胞。

研究表明软组织肉瘤的免疫微环境是高度可变的，并且这种可变性经常由于软组织肉瘤异质性所决定。虽然存在这种异质性，但由于患者数量有限，临床试验仍会招募不同骨肉瘤亚型的患者。截至目前，虽然大多数免疫治疗对于骨肉瘤的效果不佳，但是仍有研究报道了针对某些肉瘤亚型的积极临床反应(Sousa, Almeida et al. 2021)。如前所述，在某些特定的软组织肉瘤亚型中证明有PD-1 和 PD-L1表达，这为检查点抑制剂的免疫治疗提供了希望。尽管对滑膜肉瘤(Maki, Jungbluth et al. 2013)的CTLA-4抗体药物ipilimumab和对子宫平滑肌肉瘤(Ben-Ami, Barysauskas et al. 2017)的PD-1 抗体 nivolumab的临床表现有限，但是，在临床试验SARC028中观察到，PD-1派姆单抗pembrolizumab对特定亚型产生有希望的反应，例如去分化脂肪肉瘤 (Dedifferentiated liposarcoma ,DDLPS)、未分化多形性肉瘤 (UPS) (Tawbi, Burgess et al. 2017)。在后续针对未分化多形性肉瘤（Undifferentiated pleomorphic sarcoma ,UPS）和脂肪肉瘤（Liposarcom, LPS）患者的拓展试验中，UPS 队列达到了其主要终点，40名患者中有9名出现客观缓解（其中2名完全缓解， 7名部分缓解）。LPS 组40名患者中4名有客观缓解（均为部分缓解）(Burgess, Bolejack et al. 2019)。此外，对 pembrolizumab 的应答被证明与较高的肿瘤浸润淋巴细胞基线水平相关 (Italiano, Bessede et al. 2022)。基于这些针对软组织肉瘤特定亚型和特定免疫微环境的正向结果，需要进一步的相关研究来增强对适用患者亚群的筛选工作。

除了免疫检查点阻断剂之外，过继细胞转移、癌症疫苗和溶瘤病毒等其它一些免疫疗法也正处于积极临床探索阶段。遇到的针对肉瘤的特殊挑战有：(1) 缺乏疫苗、治疗性抗体或嵌合抗原受体 (Chimeric antigen receptors. CAR) 疗法所需的公认的肿瘤抗原；(2) 存在广泛的肿瘤异质性；(3) 某些特定亚型的肿瘤微环境 (Tumor microenvironment, TME) 表征未知。因此，软组织肉瘤的高度异质性意味着“一刀切”的方法可能会影响临床应答率，似乎有必要对于有可能获益的患者进行进一步筛选。针对患者肿瘤细胞免疫原性和肿瘤微环境免疫状态的综合免疫分析，以及它们与临床特征评估相结合，对于预测对治疗的应答和生存率将有重要参考意义。另外，考虑到免疫在癌症中的双重作用（杀伤肿瘤细胞和过激免疫反应抑制作用），使我们相信兼顾促进杀瘤和改善免疫抑制性肿瘤微环境的联合疗法可能更有效。

在下期针对软组织肉瘤的系列短文四中，我们将详细介绍免疫检查点阻断剂或激动剂和血管生成抑制剂联合治疗软组织肉瘤的临床表现和科学理论依据，敬请读者期待。

参考文献：

1.Ben-Ami, E., C. M. Barysauskas, S. Solomon, K. Tahlil, R. Malley, M. Hohos, K. Polson, M. Loucks, M. Severgnini, T. Patel, A. Cunningham, S. J. Rodig, F. S. Hodi, J. A. Morgan, P. Merriam, A. J. Wagner, G. I. Shapiro and S. George (2017). "Immunotherapy with single agent nivolumab for advanced leiomyosarcoma of the uterus: Results of a phase 2 study." Cancer 123(17): 3285-3290.

2.Burgess, M. A., V. Bolejack, S. Schuetze, B. A. V. Tine, S. Attia, R. F. Riedel, J. S. Hu, L. E. Davis, S. H. Okuno, D. A. Priebat, S. Movva, D. R. Reed, S. P. D'Angelo, A. J. Lazar, E. Z.-Y. Keung, D. K. Reinke, L. H. Baker, R. G. Maki, S. Patel and H. A.-H. Tawbi (2019). "Clinical activity of pembrolizumab (P) in undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS) and dedifferentiated/pleomorphic liposarcoma (LPS): Final results of SARC028 expansion cohorts." Journal of Clinical Oncology 37(15_suppl): 11015-11015.

3.Hoption Cann, S. A., J. P. van Netten and C. van Netten (2003). "Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future." Postgraduate Medical Journal 79(938): 672-680.

4.Italiano, A., A. Bessede, M. Pulido, E. Bompas, S. Piperno-Neumann, C. Chevreau, N. Penel, F. Bertucci, M. Toulmonde, C. Bellera, J. P. Guegan, C. Rey, C. Sautès-Fridman, A. Bougoüin, C. Cantarel, M. Kind, M. Spalato, B. Dadone-Montaudie, F. Le Loarer, J. Y. Blay and W. H. Fridman (2022). "Pembrolizumab in soft-tissue sarcomas with tertiary lymphoid structures: a phase 2 PEMBROSARC trial cohort." Nature Medicine 28(6): 1199-1206.

5.Maki, R. G., A. A. Jungbluth, S. Gnjatic, G. K. Schwartz, D. R. D'Adamo, M. L. Keohan, M. J. Wagner, K. Scheu, R. Chiu, E. Ritter, J. Kachel, I. Lowy, L. J. Old and G. Ritter (2013). "A Pilot Study of Anti-CTLA4 Antibody Ipilimumab in Patients with Synovial Sarcoma." Sarcoma 2013: 168145.

6.Sousa, L. M., J. S. Almeida, T. Fortes-Andrade, M. Santos-Rosa, P. Freitas-Tavares, J. M. Casanova and P. Rodrigues-Santos (2021). "Tumor and Peripheral Immune Status in Soft Tissue Sarcoma: Implications for Immunotherapy." Cancers 13(15): 3885.

7.Tawbi, H. A., M. Burgess, V. Bolejack, B. A. Van Tine, S. M. Schuetze, J. Hu, S. D'Angelo, S. Attia, R. F. Riedel, D. A. Priebat, S. Movva, L. E. Davis, S. H. Okuno, D. R. Reed, J. Crowley, L. H. Butterfield, R. Salazar, J. Rodriguez-Canales, A. J. Lazar, Wistuba, II, L. H. Baker, R. G. Maki, D. Reinke and S. Patel (2017). "Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial." Lancet Oncol 18(11): 1493-1501.

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