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这是一项开放标签多中心随机的临床II期试验，近日获得中国药监局CDE和美国FDA批准，旨在评估LVGN7409联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的疗效和安全性。礼进生物CD40激动抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，已获得突破性的安全性及初步有效性数据。

不同于绝大部分TNF超家族受体成员，包括4-1BB和OX40,都是T细胞激活重要的共刺激靶点， CD40作为罕见的主要在髓系细胞（巨噬细胞和树突状细胞）和B细胞上表达的TNF超家族受体,其独特的生物学功能包括增强肿瘤抗原呈递、促进T细胞分化，以及探索不依赖于T细胞的其他抗肿瘤通路的需求。CD40是一种I型跨膜蛋白，由193个氨基酸组成。它在结构上分为胞外域、跨膜域和胞内域。CD40信号转导主要利用称为TNF受体相关因子的接头蛋白，从而激活经典和非经典 NFκB通路、MAP 激酶、PI3 激酶和磷脂酶-Cγ。它们的激活导致这些途径的特征性下游效应，包括转录激活、细胞骨架重排和细胞存活。CD40配体（CD40L）CD154 是一种II型跨膜蛋白，其细胞外结构有利于CD40的特征性三聚化。值得强调的是，协调一致和持续的CD40信号传导需要其达到比三聚化更高的寡聚化水平，以支持各种信号传导成分更广泛的参与。如何促成CD40的多聚化是CD40激动分子的设计和开发需要解决的问题。

在学术界和工业界早期发现基础上，礼进生物自研的新一代CD40激动剂抗体LVGN7409, 通过对于Fc结构域的工程化改造，优化了Fc的天然抑制性受体FCGRIIB对于CD40激动活性的调节功能，赋予了LVGN7409较之其它CD40激动剂抗体更优异的临床开发成药性，包括剂量、药代、安全性、和有效性指标，展示了LVGN7409潜在的临床治疗窗口机会。礼进生物近日喜获LVGN7409中美两地临床二期批件，获批方案包括与百时美施贵宝开展临床合作，评估LVGN7409联合纳武利尤单抗注射液治疗非小细胞肺癌。根据CD40激活主要作用于肿瘤微环境中的髓系细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）的机制，加之礼进生物对于激动剂抗体IgG优化的深刻理解，LVGN7409的临床二期试验有望取得领域突破。

作为肿瘤免疫治疗联合疗法，CD40激动剂可以通过增强肿瘤抗原免疫活性来实现控制肿瘤的效果。除了作为外源性肿瘤疫苗的理想联合药物之外，CD40激动剂可以广谱应用于“自体疫苗接种”的场景。所谓的“自体疫苗接种”并非严格意义上的肿瘤疫苗的接种，而是指通过外部干预直接引发体内肿瘤抗原的释放和识别，例如通过化疗或放疗诱导肿瘤细胞死亡。在一系列广泛的研究中，Vonderheide及其同事首先证明，CD40刺激与吉西他滨联合诱导人类肿瘤基质的重塑（不依赖于T细胞），特别是诱导肿瘤浸润巨噬细胞变得具有杀伤性并耗尽肿瘤基质，这在胰腺癌中很重要。其他研究小组在不同模型中也报道了CD40刺激类似的肿瘤微环境重塑功能，这表明除了作用于DC介导的T细胞激活之外，CD40还可以促进肿瘤微环境中独立于T细胞之外的其它免疫抑瘤效果。在一些癌症模型中，CD40介导的巨噬细胞激活可驱动对于肿瘤的控制，并导致肿瘤纤维化网络的崩溃，这对于提高其它治疗方法（包括化疗和细胞治疗）的肿瘤可及性非常重要。 另外，已有数据表明CD40介导的B细胞激活增加了其抗原呈递能力并调节细胞因子的产生，可能支持体内效应CD4+ T的抗肿瘤功能。随后的小鼠模型研究表明，CD40刺激作为单一疗法能够实现肿瘤微环境重塑，并且当CD40刺激与抗CTLA-4和抗PD-1与化疗联合使用时，可以增强肿瘤控制。在这种情况下，T细胞反应被强烈诱导，并实现了免疫记忆和产生对随后的肿瘤再攻击的抵抗力。进一步的研究表明，CD40刺激与放疗和检查点抑制剂联合治疗具有协同作用，可诱发远隔效应：即通过引起全身免疫反应，使T细胞运输和浸润更容易，对未经放疗照射的病灶产生治疗效果。另外，CD40激动剂还在聚焦超声疗法中表现出活性。

肿瘤免疫治疗原理是上调患者免疫系统活性，从而达到识别并杀除肿瘤细胞的效果。免疫检测点抑制剂和细胞治疗有效延长了部分患者生命，但是其临床应答率有待提升。就实体瘤而言，最亮眼的进展就是PD-1抗体，PD-1抗体阻断了PD-1对于T细胞的抑制作用，恢复其抑瘤活性。因此，增加肿瘤内T细胞，特别是细胞毒性CD8+ T细胞的存在和激活是肿瘤免疫治疗的焦点。同为利用T细胞的细胞治疗却一直难以在实体瘤实现突破。这一观察结果的基础尚不清楚，但一些研究表明，肿瘤微环境 (TME) 内的免疫细胞运输和持久性较弱。这些免疫细胞可能会进一步受到损害，特别是对于在具有转基因受体靶向的体外扩增细胞产品，因为它们形成持久记忆群体的能力有限，而且肿瘤导致靶抗原表达丧失。因此，有助于呈递肿瘤抗原、促进T细胞分化或者独立于T细胞的其它肿瘤免疫机制的相关产品,包括CD40激动剂的开发正逐渐重新受到业界关注。全球CD40激动剂临床探索一直持续，并已有初步临床研究证明其肿瘤治疗效果。LVGN7409作为新一代CD40激动性抗体，被寄予厚望给肿瘤治疗带来新突破。

关于礼进生物

礼进生物是一家领先的生物科技医药公司，专注于开发创新的肿瘤免疫新药和疗法。礼进生物利用其自主研发的xLinkAb交联抗体技术平台，平衡利用候选抗体大分子的多种功能，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。研发管线包括处于临床II期的两款极具first-in-class的激动剂单抗，以及临床前系列肿瘤抗原靶向依赖性多抗产品。目前最为领先的4-1BB（CD137）激动性抗体LVGN6051的临床安全性和活性已得到临床I期证实，与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达®(帕博利珠单抗)联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。同时，LVGN6051联合血管内皮生长因子受体小分子抑制剂的II期临床试验正在中国进行。 CD40激动性抗体LVGN7409在中国和美国I期临床试验完成，已获得突破性的安全性及初步有效性数据，正与美国百时美施贵宝合作开展一项开放标签多中心随机的临床II期试验，旨在评估LVGN7409 联合欧狄沃®或多西他赛对晚期/转移性非小细胞肺（NSCLC）的疗效和安全性。礼进生物自主研发PD-1抗体LVGN3616也在中美临床I期。另外，公司临床前管线布局有系列肿瘤靶向的CD3和4-1BB协同激活的多特异性抗体，这是礼进生物在现有CD3双特异性抗体T细胞接合器（T cell engager, TCE）的基础上，应用交联抗体平台开发定向激活T细胞肿瘤治疗免疫球蛋白TROY-Ig (T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin) 系列新一代的多特异性抗体TCE。目前，公司已完成TROY-Ig平台专利申请，并已将多个候选项目推进到CMC工艺开发阶段，保障礼进生物在全球激动剂抗体领域持续保持领先。

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