新闻发布

2024年3月14日，礼进生物 宣布4-1BB激动抗体LVGN6051 (Exlinkibart, 艾林奇拜单抗) 联合抗PD-1抗体及紫杉醇治疗头颈鳞癌的临床二期申请在中国获得批准。该研究旨在评估联合治疗方案用于治疗不适用含铂一线治疗或者既往多模式治愈性治疗后快速进展的复发/转移性头颈鳞癌的安全性和有效性。

头颈部肿瘤已成为全球癌症负担的重要组成部分。最新数据表明，全世界每年约有90多万新发病例和40多万死亡病例，发病率居第7位。在我国，其发病率位于恶性肿瘤的第6位。据统计，我国每年新发头颈癌14.8万例左右，死亡近7.8万例。头颈部肿瘤是一个广泛的术语，包括起源于鼻窦、鼻腔、口腔、咽、喉、和唾液腺等的恶性肿瘤，其中90%以上为鳞状细胞癌。头颈部鳞癌（HNSCC）作为我国最常见的恶性肿瘤之一。复发转移是目前头颈癌临床治疗难点，约2/3患者初诊时即已到了晚期，复发率高，预后差。复发或转移性头颈癌中位总生存期少于1年，创新手段是患者最为迫切的期待。

新辅助性/辅助性/治愈性治疗后快速复发/转移或不适铂化疗一线治疗的复发/转移的HNSCC患者，目前可用的治疗方案的治疗效果很不理想，有很大提升空间，急需新的治疗改善这部分患者的预后。越来越多的研究表明，4-1BB/CD137免疫激动剂抗体联合PD-1免疫检查点抑制剂可进一步增强免疫疗效。近期有研究证明紫杉醇在头颈癌的治疗中可协同PD-1抑制剂的免疫效应，包括降低Treg细胞、增加促炎性巨噬细胞、促进MDSC分化为DC细胞、增加MHC I类分子的表达及抗原的呈递，招募CD8+细胞杀伤T细胞穿行进入肿瘤，从而逆转免疫耐药。因此，将CD8+ T细胞的共刺激激动剂LVGN6051和共抑制剂阻断剂PD-1联合紫杉醇的三药联用方式，有望在进一步提升肿瘤免疫细胞激活效果的同时兼顾安全性的改善，提高患者生存质量和预后。

“该临床实验将率先在东方医院启动”，领导这项试验的主要研究者同济大学东方医院郭晔教授说，“头颈鳞癌有很大的未满足临床需求，我们很高兴参与这个全新的疗法临床研究， CD8+ T细胞的共刺激4-1BB激动剂LVGN6051和共抑制剂阻断剂PD-1抗体联合化疗紫杉醇的临床研究结果值得期待”。

4-1BB（又称CD137）激动的抗肿瘤生物学原理

T细胞免疫反应已被证明在肿瘤控制中是必不可少的。为了诱导稳健和长期的T细胞免疫应答，需要T细胞受体(TCR)激活(信号1)以及足够的共刺激(信号2)。因此，包括4-1BB在内的几种共刺激TCRs已被评估用于癌症免疫治疗的可能性。TNF受体超家族成员4-1BB (CD137, TNFRSF9)于1989年首次被发现，随后被描述为T细胞和其他免疫细胞上的重要共刺激受体。4-1BB对T细胞的激活已被证明可以通过促进细胞因子分泌、增强细胞毒性和免疫记忆的形成等多种方式实现。4-1BB的激活效果尤其针对CD8+ T细胞最为明显。

4-1BB激动抗体LVGN6051(Exlinkibart, 艾林奇拜单抗)研发

在过去的十年中，4-1BB激动剂持续处于癌症免疫治疗的临床开发热点。第一代进入临床的4-1BB激动抗体中，urelumab (BMS-663513)因(肝)毒性，和utomilumab (PF-05082566)因缺乏疗效，均开发失败。礼进生物通过早期研究发现，IgG亚型（IgG的Fc与其受体FcγR相互作用）和4-1BB结合域共同决定了4-1BB激动抗体的抗肿瘤疗效和毒性。虽然超强4-1BB激动抗体可以在缺乏FcγR的情况下，通过4-1BB结合域直接激活CD137，但是大部分弱4-1BB激动抗体依赖FcγR激活4-1BB。这表明可以通过平衡4-1BB结合域活性和Fc与FcγR相互作用，来提升4-1BB激动抗体临床治疗窗口。LVGN6051是一种人源4-1BB单克隆抗体，通过对其Fc工程化改造，使其只选择性结合FcγRIIB，并仅在FcγRIIB存在的情况下条件性激活4-1BB。FcγRIIB在肿瘤微环境中的树突状细胞和巨噬细胞上有稳定高表达。相对于其它FcγR，它是唯一不会Fc效应功能的受体，且在正常组织中表达量更低。通过FcγRIIB严格依赖性的设计，LVGN6051实现了肿瘤微环境中的局部高度激活4-1BB，而在正常组织中相对“静默”，对于4-1BB激动单抗的临床治疗窗口拓展实现关键性突破。LVGN6051在单药或者和PD-1联用时都表现出良好临床安全性。另外，LVGN6051在既往PD-1治疗无应答/复发的末线实体瘤患者中显示出令人鼓舞的活性。值得强调的是，在美国前期研究中，LVGN6051、PD-1抗体和紫杉醇联用方案临床耐受性良好，且在末线头颈癌患者中实现50% ORR的显著疗效。

化疗联合免疫检查点抑制剂

紫杉烷类药物被广泛用于治疗实体肿瘤，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌等。众所周知，紫杉烷通过稳定微管抑制细胞分裂，但它们也可以作为脂多糖模拟物，激活巨噬细胞介导对肿瘤细胞的直接细胞毒性。紫杉烷还可能提供长期的免疫益处，已被证明可以增加肿瘤浸润淋巴细胞，并已证明对乳腺癌肿瘤中T细胞增殖和天然免疫细胞介导的肿瘤细胞溶解有积极作用。肿瘤浸润性淋巴细胞的大量涌入与化疗的良好反应曾被证明有正相关性。紫杉醇可能是一种特别强的免疫刺激剂，因为它既能激活CD8+ T细胞，又能减少免疫抑制细胞，如调节性T细胞。因此对于免疫疗法如PD-1抗体的单药治疗效果有限的适应症，免疫治疗和化疗药物联用如紫杉醇等已在临床积极探索和应用。

更多信息，请访问礼进生物公司网站 www.lyvgen.cn。

本文仅作信息分享，不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。