HER2+癌症患者治疗新希望：TROY-IgHER2多特异性抗体
尽管化疗、单克隆抗体、抗体偶联药物（ADC）等治疗方式让许多癌症患者获益，但在恶性实体肿瘤的治疗效果上仍存在局限性，如反应率低、耐药复发等未满足的临床需求。目前临床上对恶性肿瘤的治疗方式大多是基于多种药物的联合用药，例如HER2阳性转移性乳腺癌的标准一线治疗包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）加帕妥株单抗（Pertuzumab）联合紫杉醇类化疗药物（Taxanes）的联合治疗方式，改善了治疗结果，但有效性和生存期仍有待进一步提升。这激发了对多特异性抗体（Multispecific Antibody，MsAb）的探索。MsAb通过多靶点组合和结构优化，提高了治疗的有效性和安全性。目前多款双/多特异性抗体处于临床开发阶段或已批准上市，展现出双/多特异性抗体的肿瘤治疗优势。
定向激活T细胞肿瘤治疗免疫球蛋白TROY-Ig（T-cell Redirecting Oncology Yukon Immunoglobulin）平台是礼进生物自主研发的多特异性抗体开发平台。该平台在IgG抗体结构的基础上，一端是抗原结合结构域，另一端融合了CD3结构域和另一种共刺激或共抑制结构域，组成的多特异性抗体。通过一端与肿瘤相关抗原（Tumor AssociatedAntigen，TAA）结合，另一端CD3和另一种共刺激或共抑制结构域与免疫细胞表面受体结合，桥接肿瘤细胞与免疫细胞，激活增殖肿瘤微环境（TumorMicroenvironment，TME）中的免疫细胞发挥肿瘤杀伤效应。
(一) TROY-Ig HER2 -肿瘤微环境依赖的T细胞激活性多特异性抗体
TROY-Ig HER2多特异性抗体（TROY-Ig HER2 MsAb）是基于TROY-Ig平台开发的一款处于早期开发阶段的同时靶向HER2（肿瘤相关抗原）、CD3（T细胞表面抗原）和CD137（T细胞共刺激分子）的多特异性抗体，TROY-Ig HER2通过连接HER2+ 肿瘤细胞和T细胞，激活T细胞实现针对肿瘤细胞的免疫攻击。激活的CD8+ T细胞表达CD137受体，CD137结构域的靶向结合提供T细胞激活的共刺激信号，进一步增强抗肿瘤活性。临床应用于HER2+ 实体瘤的治疗。“多合一”形式多特异性抗体设计主要有以下方面优势：
图1. TROY-Ig HER2：HER2xCD3xCD137多特异性抗体原理示意图。
1. 协同效应提高有效性：
TROY-Ig HER2的高效抗肿瘤能力基于HER2，CD3，CD137三个靶点的互相协作：
TROY-Ig HER2的HER2结构域与肿瘤细胞表面的HER2受体结合，一方面通过抑制HER2同/异二聚化，抑制受体磷酸化对下游促瘤信号的激活和转导，另一方面使得HER2受体在肿瘤细胞表面的交联聚集（非二聚化），继而引起CD137突触的交联聚集，进一步促进CD137下游信号的激活。同时，依赖HER2结合的 T细胞激活，将免疫激活集中在肿瘤微环境中进行，有效杀伤肿瘤。
CD3是TCR复合物的重要组成部分，T细胞激活的第一信号，通过靶向CD3促进T细胞活化，增殖，细胞因子释放抗肿瘤。
CD137是T细胞激活的共刺激信号，主要诱导表达在肿瘤微环境中激活的CD8+T细胞。利用TROY-Ig HER2的CD3结构域与T细胞表面受体（TCR）结合，激活CD8+T诱导表达CD137受体，TROY-Ig HER2的CD137结构域与CD8+T细胞表面CD137受体交联结合，进一步促进肿瘤微环境中CD8+ T细胞激活和细胞因子分泌，抑制T细胞耗竭，实现T细胞持久的肿瘤杀伤。
CD137信号可以促进细胞毒性CD8+ T细胞的存活，并在免疫应答后形成记忆细胞。意味着CD137的高表达可以增强细胞毒性T细胞的持久性功能，使其能够更长时间地保持对肿瘤细胞的监测和清除能力。
我们把CD137激活设计在多抗中，利用CD137在肿瘤微环境中高表达及对CD8+ T的特异性激活，通过同时靶向CD3和CD137，协同发挥增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应且安全性更高。预期TROY-Ig HER2多抗作为肿瘤免疫治疗的综合安全和有效性会高于HER2 x CD3双抗。
TROY-Ig HER2综合了HER2，CD3，CD37多靶点各自特点，相互促进，相辅相成，协同发挥抗肿瘤作用，有效抑制肿瘤复发和耐药性出现。
2. 相互制约兼顾安全性：
TROY-Ig HER2在结构设计以期实现更高效肿瘤杀伤能力的基础上兼顾了安全性。
TROY-Ig HER2激活T细胞杀伤肿瘤时，T细胞的激活是依赖于TROY-Ig HER2与HER2受体的结合，只有当TROY-Ig HER2与HER2受体结合后，才能激发CD3和CD137的T细胞的激活信号，避免T细胞的非特异性激活，减少对正常组织的影响，降低治疗中的毒副作用，提高安全性。
另外，CD137作为共刺激信号，增强CD3对T细胞的激活和增殖，由于CD137主要高表达在肿瘤微环境中，使得CD3和CD137的相互促进在肿瘤微环境中发生。
无论是相较于HER2单抗联合CD3单抗和CD137单抗的联合治疗，还是HER2 x CD3双抗联合CD137单抗，TROY-Ig HER2多特异性抗体可以同时桥接CD3和CD137到HER2阳肿瘤细胞，避免了CD3和CD137信号的非特异性激活。
3. 含有Fc的IgG-like结构形式生产工艺更成熟：
多特异性抗体与传统的单克隆抗体相比，多特异性抗体具有许多独特的优势，但由于结构复杂、表达量低、稳定性和异质性，导致一些生产方面的困难。
TROY-Ig HER2多特异性抗体的IgG-like形式结构相对简单，与传统的单克隆抗体在结构上具有相似性，许多成熟的单克隆抗体生产工艺可以直接应用于其生产，这包括细胞表达系统、纯化方法和质量控制策略等。
更好的稳定性和半衰期：IgG-like形式的多特异性抗体通常具有与单克隆抗体相似的稳定性。沉默Fc使其具有较长的血浆半衰期。有助于持续刺激T细胞，增强免疫反应，提高抗体在体内的持久性和治疗效果。
4. 适应症广泛：
TROY-Ig HER2适应症为HER2+ 实体瘤。HER2在多种实体瘤不同程度表达，如乳腺癌，肺癌，胃癌，结直肠癌，食管癌，胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌，子宫内膜癌，涎管癌等。
TROY-Ig HER2多特异性抗体也可以与其他治疗方式（如化疗、靶向治疗、ADC等）进行联合应用，以达到协同作用。这种组合治疗策略可能会产生更强的抗肿瘤效应，并提高对复发或耐药肿瘤的控制。
5. 高疗效低成本：
1) 减少药物开发成本：在药物研发过程中，多特异性抗体相对于组合多种单克隆抗体的方法可以减少药物开发的时间和成本。一次开发多特异性抗体可以减少药物的研发周期，并降低研发团队的人力、设备和资源投入。
2) 单剂治疗花费少：相比于组合使用多种单抗或其他治疗方式，多特异性抗体作为单剂治疗可以简化治疗方案，减少药物的使用频率和治疗周期。这有助于降低患者的治疗负担和医疗成本。
3) 治疗方式便捷：多特异性抗体作为单剂治疗可以简化治疗方案。相比于同时使用多种治疗药物或进行复杂的疗程安排，使用单一的多特异性抗体可以减少治疗的复杂性和不便性，使患者能够更方便地接受治疗。
4) 高效的治疗效果：多特异性抗体可以同时结合多个抗原，通过提供多种靶向作用来增强治疗效果。相比于单一的靶向治疗，多特异性抗体能够同时针对多个治疗靶点，提高药物的效力，减少治疗失败的可能性。
随着技术的不断发展和进步，预计多特异性抗体的经济优势将进一步彰显并推动其在医疗领域的应用。
(二) 相关靶点要点总结
CD137（4-1BB）-TNFR 家族共刺激靶点：
- 主要表达在肿瘤微环境中T细胞上；
- 促进CD8+ T细胞激活和增殖；
- 促进细胞因子的释放；
- 促进记忆T细胞的分化和增殖
- 抑制T细胞耗竭。
HER2-已验证的肿瘤靶点
- 正常组织低表达；
- 多种肿瘤中HER高表达；
- 抗体结合的受体交联聚集。
CD3- T细胞激活靶点
- T细胞特异性标记物；
- 与TCR结合，启动信号转导过程；
- 促进T细胞的激活、增殖和效应功能的发挥。
总结
针对肿瘤内异质性和不利的肿瘤微环境，单一信号通路阻断往往不能完全抑制疾病的进程，甚至导致其他补偿通路的激活，从而导肿瘤复发和耐药的出现。因此，基于HER2，CD3，CD137靶点与肿瘤和免疫的相关性机理，TROY-Ig HER2多抗的设计通过同时结合多个靶点，充当肿瘤与免疫细胞的桥梁，在肿瘤微环境中特异性发挥T细胞激活，实现安全有效的肿瘤杀伤效应。通过靶向HER2受体还可以阻断下游促瘤信号的激活，抑制肿瘤生长。针对多特异性抗体开发在生产上面临的挑战，TROY-Ig HER2 多抗Ig-G like结构类似天然抗体结构，半衰期更长，生产工艺的开发更为成熟，有效减少在生产过程中出现的不稳定性和异质性。同时节省企业开发和患者治疗时间和成本，提升患者治疗效果。总之，多抗的设计综合了肿瘤药物开发的多方面优势，是一款极具潜力的肿瘤治疗药物。
TROY-Ig HER2多特异性抗体具有许多优势，有待进一步的研究和临床实验来验证其安全性和疗效。多特异性抗体可能成为未来抗癌治疗的有希望的策略之一，特别是在实体瘤治疗领域实现突破。
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