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肿瘤与免疫相互关系的“3E”理论：消除“elimination”-平衡“equilibrium”-逃逸“escape”[1]

免疫学是当今生物和医学科学中最核心和最具活力的领域之一，翻阅最新顶尖科学或医学期刊时，甚至阅读关于新冠和癌症等科普微信文章时，我们会产生免疫学无所不在的印象。为什么免疫学在我们的科学和日常生活中变得如此重要——为什么会启迪我们哲学的思考？为此我们为读者推荐一篇名为免疫哲学（Philosophy of Immunology）文章[1]，作者为法国国家科学研究中心和波尔多大学（CNRS & University Of Bordeaux）教授Thomas Pradeu。他关于免疫系统与微生物、肿瘤、神经系统等微妙关系的描述非常精彩，并富于哲学思考，强力推荐感兴趣的读者可以下载原文阅读（下载链接为：https://www.cambridge.org/core/elements/philosophy-of-immunology/06F0C341035299674EECF0406E5D8E31）。我们会将这篇文章中关于免疫与肿瘤相互关系的内容分二期，翻译分享给大家。

癌症作为个体的去统一化  

癌症每年夺去数百万人的生命，是人类面临的最大健康挑战之一。通过激发我们免疫系统攻击肿瘤细胞的内在能力，这个全新的癌症免疫治疗的理念是由2018年的诺贝尔奖获得者Allison 和 Honjo确立的。他们展示了通过去除抑制免疫系统的制动“刹车”的策略来治疗癌症。两位获奖者的开创性发现构成了我们抗击癌症的里程碑。

“为什么我们看不到更多的癌症？” 著名的癌症专家 Mina Bissell 问过。当然，我们大多数人认为我们其实在我们周围看到了足够多的癌症。毕竟，2015 年约有 9000 万人患有癌症，每年约有 880 万人死于癌症。世界卫生组织2014年世界癌症报告估计，每年约有1400万新发癌症病例，每年因癌症造成的财务成本超过1.16万亿美元。在这种情况下，问为什么我们没有患上更多的癌症似乎令人惊讶，甚至令人震惊。

然而比塞尔的问题是完全合理的。 我们可能都患有隐匿性肿瘤——Folkman 和 Kalluri 称之为“没有疾病的癌症”。 对因与癌症无关的原因死亡的人进行尸检，发现肿瘤的发生率很高，肿瘤可能很大但不会扩散，似乎不会威胁到宿主。60 岁以上男性中有 30% 至 70% 患有前列腺肿瘤，40 至 70 岁女性中有 7% 至 39% 患有乳腺肿瘤，50 至 70 岁成人中有 36% 至 100% 患有甲状腺肿瘤 。

那么，如果肿瘤如此频繁，为什么只有有限数量的肿瘤会变成真正的癌症呢？

我们没有患上更多癌症的原因是生物体中存在多种调节系统，这些系统可以防止癌性肿瘤的形成、生长以及对远处组织的侵袭（转移）。 这些调节机制多种多样，位于不同的分子、细胞和组织水平：包括但不限于 DNA 维护和修复、细胞周期的调节、周围细胞向癌细胞发送的凋亡信号以及血管生成（新血管的形成）抑制剂等。

本节的目的是表明，在这些调节机制中，免疫系统起着关键作用，而且它与每种癌症都相关。 这里的关键点是癌症是一种多细胞疾病——或者更准确地说，癌症是一种由通常确保多细胞个体凝聚力(cohesion of the multicellular individual) 的机制功能障碍引起的疾病，我们已经在这些机制中看到 免疫系统至关重要。 过去 20 年的一项引人注目的研究结果是，免疫系统可以“自相矛盾”地，既预防又支持癌症的形成。从概念和治疗的角度来看，我们在前面的章节中将免疫系统描述为维持生物体凝聚力(cohesion of the organism)所必需的。理解免疫系统在某些情况下如何促进癌症是一个重大挑战。该部分的概要如下：

首先，解释免疫系统可以抑制癌症的观点。其次，探讨免疫系统是如何被描述为既能抑制又能促进癌症的。第三，总结当前关于免疫-癌症相互作用及其临床应用的观点，尤其是免疫疗法。最后，探讨免疫系统在生物个体崩溃形成癌症理论中的作用。（其中第三部分免疫疗法和最后一部分会在下期微信中阐述，敬请关注）

Part 1

免疫系统如何抑制癌症：免疫监视

在讨论癌症时，显然很难做出广泛的概括。大多数时候，当我们谈论癌症时，我们指的是一组具有显著异质性的疾病，其特征是不受控制的细胞增殖和细胞侵入生物体其他部分的潜力。癌症的异质性是一个公认的观点。

首先，在人类中发现的癌症种类繁多。 实体瘤（例如， 上皮细胞癌carcinoma，一种从上皮细胞发展而来的癌症，构成最常见的癌症形式）不同于液体肿瘤（例如，白血病，一种从骨髓来源的细胞发展而来的癌症）。癌症也因器官而异：例如，乳腺癌可能与皮肤癌完全不同（这称为肿瘤间异质性）。影响给定器官（例如乳房）的癌症可能具有不同的特征。此外，癌性肿瘤可以表现出高水平的内部异质性（“肿瘤内异质性”）。另外同样重要的是，一些肿瘤是良性的，因为它们不会侵入身体的其他部位。

其次，除了人类之外，癌症还存在于大量的多细胞生物中，这进一步增加了癌症类型和特征的多样性。 如果癌症被定义为“多细胞个体单元”的失调，表现为不受控制的增殖、不适当的细胞存活、资源垄断、分化失调和微环境紊乱，那么它存在于许多不同的群体中，包括海星、水螅、昆虫和植物。

尽管癌症具有多样性和异质性，但免疫系统已被证明与各种脊椎动物中大量癌症类型的癌症进展有关（而且，尽管研究数量有限，推测无脊椎动物中也存在癌症）。由于围绕癌症免疫疗法的宣传，现在大多数人都意识到免疫系统在癌症中发挥作用。然而，要了解这一过程背后的详细机制，还有很多工作要做。在过去的二十年里，对癌症与免疫系统之间相互作用的研究发生了重大转变。要理解为什么免疫系统可以参与癌症特有的内聚力破坏，必须先了解癌变机制本身。

免疫系统如何影响癌症进展的研究历史本身就很有启发性。

1890 年代

威廉·科利 (William Coley)观察到病原体感染会引发自发性的肿瘤消退，利用这一现象开发出一种灭活的癌症细菌疫苗，这种现象被认为是免疫系统发挥了作用。

20世纪初

Paul Ehrlich 提出免疫系统可以识别并清除恶性细胞。

20世纪50年代

Lewis Thomas（在 1957 年举行的一次研讨会上，两年后发表）和 Macfarlane Burnet 认为，用 Thomas 的话来说，细胞免疫“被设计为一种有用且有效的机制，用于早期感知和 早期消除肿瘤细胞”。托马斯坚信，由于免疫系统的作用，人类总是会产生肿瘤，但可以控制肿瘤。Burnet 后来扩展了这个想法并创造了术语“免疫监视”（immunosurveillance）。根据免疫监视概念，免疫系统能够检测并清除“变异的自我”，即“新抗原”（不同于机体的抗原，neoantigen）。

20世纪70年代

因为一些实验表明免疫缺陷小鼠对自发性或化学诱导的肿瘤没有更高的易感性，免疫监视的想法开始衰落，它几乎被完全废弃了好几年。Hanahan 和 Weinberg 于 2000 年发表的关于“癌症标志（hallmarks of cancer）”的极具影响力的综述中没有提及免疫系统在癌症中的作用，就很清楚地表明了这一点。

2000年代初

一系列实验显示了免疫系统对癌症发展的影响。

 从 1970 年代开始

为了推翻免疫监视的想法而在实验中使用的所谓免疫缺陷小鼠实际上具有免疫系统（它们具有 NK 细胞、γδ T 细胞，甚至一些 αβ T 细胞）。在此期间，先天性和适应性免疫成分均参与癌症控制（NKT、γδ T 细胞、NK 细胞、αβ T 细胞、IFN-γ 和白细胞介素 12 的免疫化学或功能性消融均导致对癌症的易感性增加）。

Part 2

免疫系统抑制和促进癌症的双重作用：免疫编辑

尽管人们非常强调免疫系统抑制癌症的能力，但免疫系统也可能自相矛盾地促进癌症的发生。 同样，免疫系统的先天性和适应性免疫都可以参与这种促癌过程。免疫系统可以促进癌症发展的观点来自于从“免疫监视（immunosurveillance）”转变为“免疫编辑（immunoediting）”的概念。几位从事免疫监视工作的研究人员指出，免疫系统的作用可能客观上会导致更具抵抗力的肿瘤细胞的“胜出”。 免疫系统消除了高免疫原性的肿瘤细胞，但是这个过程留下了免疫原性降低的肿瘤变体（或者已经获得了其他机制来逃避或抑制免疫反应）并且在免疫活性宿主中具有更高的适应性（类似于 选择更具耐药性的病原体）。因此，Robert Schreiber 及其同事提议使用免疫编辑这个术语来代替传统的免疫监视的概念，以反映这样一个事实，即免疫系统不仅可以监测肿瘤，还可以塑造它们，对宿主产生有益和有害的后果。 免疫编辑是一个更广泛和更准确的概念，特别是因为它强调癌症发展的历时特征。

免疫编辑的概念非常适合描述免疫系统的双重宿主保护和肿瘤塑造作用。根据其支持者的说法，免疫编辑包括三个不同但在很大程度上重叠的过程，称为“3e”（见图 4.1）：“消除 ”（对应于免疫监视的经典概念，即通过 免疫系统消除肿瘤）、“平衡”（免疫系统反复选择和/或促进肿瘤细胞变体的产生，使其具有增强的免疫破坏生存能力）和“逃逸”（免疫塑造的肿瘤在宿主体内扩展到无法控制的程度）。2007 年，Schreiber 小组的一项具有里程碑意义的研究证实了平衡阶段的存在。

示意图：免疫编辑的三个阶段。根据免疫编辑的概念，在免疫系统与肿瘤的相互作用中必须区分三个阶段：（a）消除，对应于免疫系统对肿瘤细胞的破坏； (b) 平衡，其中免疫系统选择和/或促进免疫抗性肿瘤细胞变体的产生； (c) 逃逸，这对应于现在免疫系统无法控制的免疫编辑后的肿瘤的扩张。

（图由 Wiebke Bretting 绘制，参考文献Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. (2002) Cancer immunoediting: fromimmunosurveillance to tumor escape. Nat Immunol 3:991–998. doi:10.1038/ni1102-991）。

免疫系统产生肿瘤促进作用的过程远远超出了免疫编辑的范围，实际上是多种多样的。特别是，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 有时可以抑制肿瘤，但在大多数情况下，它们有利于肿瘤的发生、进展和转移。 事实上，巨噬细胞可以维持慢性炎症，这种炎症通常在肿瘤的发生和发展中发挥作用，影响适应性免疫反应，并促进细胞生长、血管生成、基质沉积、组织重塑和转移。位于肿瘤内或肿瘤周围的巨噬细胞的确切作用也取决于事件的时间顺序：预防肿瘤的巨噬细胞可以根据它们从肿瘤微环境中接收到的信号转变为促进肿瘤的作用。所谓的髓源性抑制细胞 (MDSC) 会导致癌症和转移，而肿瘤相关的嗜中性粒细胞以及调节性 T 细胞在许多情况下也会促进癌症的发生。

如您希望了解免疫系统的概述，请参阅《新冠、肿瘤、疫苗：免疫学无处不在的身影，以及它启发的哲学思考》。

本文仅作信息分享，不代表礼进生物公司立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。

参考文献

1. Pradeu, T., Philosophy of Immunology. 2020, Cambridge University Press: Cambridge.