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For one baby “4-1BB”：用于癌症免疫治疗的新型 4-1BB (CD137) 激动剂药物的新兴前景

-  LVGN6051作为新一代FcγRIIB交联依赖性4-1BB激动剂单抗临床表现优异，现处于全球临床Ib/II期开发阶段  

在过去十年中，用于癌症免疫治疗的 4-1BB 激动剂的临床开发是产业界持续关注热点。 进入临床的第一代4-1BB 激动性抗体，urelumab (BMS-663513) 和 utomilumab (PF-05082566)，分别因（肝）毒性或缺乏疗效而失败。 这两种抗体在亲和力和4-1BB 受体表位识别以及IgG同种型方面表现出差异，后者决定了 Fc-γ-受体 (FcγR) 交联活性。 基于这一经验，最近开发的非常多样化的第二代4-1BB 激动剂致力于解决第一代激动剂的局限性，其中许多进入临床 1 期和 2 期研究。 本综述概述了这些分子的差异及其科学原理，以及在这些分子的临床开发过程中可预见的挑战。

The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy[1]

The clinical development of 4–1BB agonists for cancer immunotherapy has raised substantial interest during the past decade. The first generation of 4–1BB agonistic antibodies entering the clinic, urelumab (BMS-663513) and utomilumab (PF-05082566), failed due to (liver) toxicity or lack of efficacy, respectively. The two antibodies display differences in the affinity and the 4–1BB receptor epitope recognition, as well as the isotype, which determines the Fc-gamma-receptor (FcγR) crosslinking activity. Based on this experience a very diverse landscape of second-generation 4–1BB agonists addressing the liabilities of first-generation agonists has recently been developed, with many entering clinical Phase 1 and 2 studies. This review provides an overview focusing on differences and their scientific rationale, as well as challenges foreseen during the clinical development of these molecules.。

小编注：LVGN6051作为新一代IgG工程化改造，FcγRIIB交联依赖性4-1BB激动剂单抗临床表现优异，现处于全球临床Ib/II期开发阶段，详见礼进生物4-1BB激动剂临床又传捷报：肿瘤免疫远不止于PD-1。

第二代4-1BB激动剂药物的不同分子设计。（a） 第二代激动性人类4–1BB IgG具有所示的同种型。有时与FcγRIIB的结合增强或减弱。一些分子显示出受控的4-1BB结合，这取决于ATP浓度或结合位点的去掩蔽。所有IgG样分子显示出与4-1BB（黄色）的二价激动性结合。由于未公开同种型，因此不包括EU101。（b） 大多数4-1BB激动剂显示出双、三或四特异性，例如，除了对4-1BB的特异性（黄色），它们还识别至少另一个结合位点（蓝色、绿色和深灰色），其中主要交联靶位点以蓝色突出显示。如果分子采用类似抗体的形式，通常会引入突变以消除Fcγ受体和补体结合。其他没有Fc片段与FcRn结合的分子显示与人血清白蛋白（HSA）结合，以改善体内半衰期。分子按4-1BB激动性结合位点（黄色）和交联靶位点（蓝色）的比例进行分类。HLX35/BNA035和BI 765179的格式是基于公司网页图片的假设。由于未公开双特异性抗体的结构，因此未实施BGB-B16。缩写：4–1BBL=三聚体4–1BB配体外结构域，DARPins=设计的锚蛋白重复蛋白，Fcab=具有抗原结合的Fc区，FcγRIIB=Fcγ受体IIB，VHH=骆驼二聚体重链抗体的抗原结合结构域，scFv=单链可变抗体片段，sdAb=单体可变抗体结构域，SIRPα=信号调节蛋白α外结构域，VH=重抗体链的可变结构域，VHH=骆驼二聚重链抗体的抗原结合结构域，VHF/VL=重和轻抗体链的变结构域。

*小编注：LVGN6051的IgG并未公布

礼进生物

礼进生物是一家创新的生物科技制药公司，专注于开发创新的肿瘤免疫疗法。利用其自主研发的xLinkAb技术平台，平衡候选抗体的多种功能，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动性抗体，包括临床候选药物LVGN7409 (CD40激动性单抗)和LVGN6051 (4-1BB激动性单抗)。LVGN7409在中国和美国I期临床试验顺利推进，已获得初步安全及有效性数据。LVGN6051的临床安全性和活性已得到初步证实，与帕博利珠单抗注射液联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。同时，LVGN6051联合血管内皮生长因子受体小分子抑制剂的II期临床试验正在中国进行。伴随临床推进，持续观察到LVGN6051和LVGN7409在临床上帮助癌症病人受益，是礼进生物员工致力于做创新药的动力和欣慰。我们将在新的一年继续努力，促成全球创新自研的抗体药物早日上市。

本文仅作信息分享，不代表礼进生物公司立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。

参考文献

1. Claus, C., C. Ferrara-Koller, and C. Klein, The emerging landscape of novel 4-1BB (CD137) agonistic drugs for cancer immunotherapy. mAbs, 2023. 15(1): p. 2167189.